地中海贫血的规范化管理
地中海贫血(地贫)是由于珠蛋白生成障碍而导致的遗传性溶血性贫血，对患儿生长发育和生活质量影响极大，需要依赖持续输血维持生命。该病危害较大，因此，对地贫的预防和规范性治疗及目标人群的管理越来越受到重视。现就地贫患者的输血、驱铁治疗、健康教育及出生干预方面的最新进展进行综述。
地贫又称海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血，是遗传性溶血性贫血的一组疾病。由于珠蛋白基因突变或缺失等，导致一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全被，珠蛋白肽链间的正常平衡异常、正常型Hb(HbAa2b2)合成降低的一种高度异质性的遗传性血红蛋白病，临床症状轻重不一。本病以地中海沿岸国家和东南亚多见，我国长江以南为地贫的主要高发区。
根据肽链合成障碍的不同，一般将地贫分为β－地贫、α－地贫、δβ－地贫、δ－地贫，其中以β－地贫和α－地贫最为常见。β地贫分为重型、轻型和中间型。轻型者一般无症状或轻度贫血，多在家系调查时被筛查发现。中间型多于幼童期出现中度贫血。重型者呈慢性进行性溶血性贫血，严重患儿的生命和质量。静止型α－地贫无症状；轻型α－地贫无症状或轻度贫血；中间型α－地贫多于幼童期出现贫血，逐渐加重；重型α地贫又称Hb Barts胎儿水肿综合征，胎儿期常发生流产或死胎。
本病主要治疗手段包括规范性输血和造血干细胞移植疗法，由于发病与遗传因素有关，故遗传咨询及妊娠期产前诊断是减少此病发生的重要措施。
输血目的在于无效造血和纠正贫血，维持患者Hb接近正常水平，以预防因贫血造成的慢性血氧供应不足，减少代偿性骨髓增生，骨髓过度造血，使胃肠道的铁吸收控制在最低水平，从而患者生长发育和生活质量接近正常水平。有研究表明，维持Hb90～105 g/L才能达到上述目的。
静止型α－地贫患者临床无贫血表现，无需治疗。轻型α－地贫和β－地贫患者仅有轻度贫血，对生长发育、生活、工作均无明显不良影响，一般情况下无需治疗。中间型和重型地贫患者贫血较重，需要持续规范输血治疗。
过去并不主张积极输血，但近年调查结果显示积极输血治疗的患者患血栓症、髓外造血、肺动脉高压、心力衰竭、胆石症和溃疡的风险显著低于不输血患者；定期输血患者生活质量和状况显著好于不输血患者。对于中间型地贫患者，国际地贫联盟(TIF)指南：
② Hb70 g/L的患者当出现面部变化、发育迟缓、骨折和显著髓外造血4种并发症之一时也应启动规范高量输血。
由于同是中间型地贫的患者临床表现相差较大，当出现明显并发症后难以，临床上可根据实际情况早期干预，启动规范高量输血，维持Hb90～105 g/L。
终身依赖输血，确诊后当患儿在2周内连续2次Hb90 g/L时启动规范高量输血。输血计划：研究表明维持Hb90～105 g/L才能基本患儿正常生长发育，允许正常的日常活动，骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度。已经确诊为重型β地贫的患儿，推荐：
②每2～5周输血1次，每次输浓缩红细胞0.5～1.0单位/10 kg(我国将200 mL全血中提取的浓缩红细胞定义为1个单位)，每次输血时间大于3～4 h；
①应选择ABO及RH(D)血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原c、E及Kell相匹配的红细胞制品；
检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷最简单实用的方法。血清铁蛋白升高提示铁负荷增加，但需排除感染、肝炎或肝损害。而血清铁蛋白降低提示铁负荷减少，同时也需排除患儿维生素C缺乏所致。每3～6个月动态检测1次。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度(LIC)是评价机体铁负荷状况的金标准；该检测方法性及性均高，造血干细胞移植前及年龄10岁者检测LIC。也有报道采用超导量子设备进行肝脏铁负荷评估，MRI技术进行心脏铁负荷评估，两者均具有无创性及快速性等优点，但需标准化。
2岁以上正规高量输血地贫患者输血次数≥10～20次，或血清铁蛋白1 000 μg/L时开始驱铁治疗，驱铁治疗开始后每3个月检测血清铁蛋白1次，血清铁蛋白长期1 000 mg/L、年龄10岁以上患者每年进行1次肝脏铁或MRI心脏铁检测，当血清铁蛋白500～1 000 mg/L可暂停使用铁螯合剂。不输血或较少输血的中间型地贫患者血清铁蛋白800 μg/L开始去铁治疗，血清铁蛋白800 μg/L可暂停使用铁螯合剂。不输血或较少输血的中间型地贫患者因铁蛋白不能准确反映体内铁过载状况，10岁以上以前没有监测过血清铁蛋白的患者应进行肝脏铁或MRI心脏铁检测。
(3)驱铁药物：目前临床上应用的铁螫合剂主要包括去铁胺(DFO)、去铁酮(deferiprone，DFP，L1)和地拉罗司(deferasirox，DFX，ICL670)。DFO儿童标准剂量为30～40 mg/(kg·d)[青春期前剂量不应超过40 mg/(kg·d)，防止对骨骼生长的影响，剂量为50～60 mg/(kg·d)，配成10%的浓度(5 mL注射用水溶解500 mg DFO)，推荐采用输液泵持续皮下注射，每次输注时间8～12 h，每周使用5～7 d，如血清铁蛋白持续升高或合并严重心脏疾病或骨髓移植前，应连续24 h应用DFO 50～60 mg/(kg·d)静脉滴注。DFO偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。注意检查生长发育及骨发育，定期检测视力及听力。DFO标准剂量为75 mg/(kg·d)，分3次口服，每日最大剂量不超过100 mg/(kg·d)，适用于6岁以上的儿童(中国药品说明书) 。DFO常见的不良反应为关节痛(主要是大关节)、一过性的谷丙转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏，严重的不良反应为粒细胞减少症(1.5×109/L)和粒细胞缺乏症(0.5×109/L)，定期检测外周血常规，若出现粒细胞减少症应暂停使用，若出现粒细胞缺乏症则从此禁用。DFX的常用剂量为20 mg/(kg·d)；如患儿铁负荷量高，则其剂量为30 mg/(kg·d)；如患儿铁负荷量低，则其剂量为10～15 mg/(kg·d)，每天服用，DFX可引起胃肠道反应、皮疹及丙氨酸氨基转移酶升高，偶有听觉减退，还可引起血肌酐升高，定期检查肾功能，肾功能不全时慎用。
(4)联合用药：当单药不能很好控制血清铁蛋白水平或患者使用单药不耐受时可考虑联合用药，可根据患者实际情况选择上述3种药中的2种联合用药。
健康教育是通过有计划、有组织、有系统的社会教育活动，促使人们自觉地采纳对健康有益的行为和生活方式，消除或减轻影响健康的因素，预防疾病，促进健康，提高生活质量。地贫为慢性疾病，病程长、反复发作及需长期治疗等特点直接影响儿童的体格发育、情绪及认知等心理发育和社会适应能力，降低患儿的生活质量。大力宣传预防知识，积极开展地贫健康教育，关注相关人群的心理行为状况并及时采取干预措施是提高患者质量，降低出生缺陷的有效方法。
因此，专业教育是地贫预防的保障，教育和培训专科医生、其他相关专业的医务人员，提高从业者的业务能力，方能为患者提供专业的诊疗。
产前基因诊断是目前控制地贫患儿出生及病理基因扩散的最有效的手段，是杜绝重型地贫儿出生的重要举措。其方法是对计划妊娠和已孕夫妇进行地贫筛查，确定高危对象，建立高危档案；如夫妇双方为同型地贫基因携带者时，在孕10周B超下抽取绒毛或孕中期抽取羊水或孕晚期抽取脐带血，采用PCR－斑点杂交、性酶谱分析或诊断基因芯片方法进行基因分析或高危胎儿的产前诊断，若为重型或中间型地贫胎儿，则用非指令性遗传咨询方法向该孕妇提供终止妊娠。
Lo等从母体血浆中发现存在胎儿DNA，以此胎儿遗传物质为检测靶标的无创产前诊断技术迅速发展。妊娠妇女血循环中的胎儿遗传物质以2种形式存在，一种是完整的胎儿细胞，另一种是胎儿游离DNA(cff－DNA)，妊娠5周就能从母体血液中检测到cff－DNA，妊娠11周即占母体血浆总DNA的0.39%，并随妊娠时间的延长而增加，妊娠晚期可达6.2%。cff－DNA主要以小片段形式存在，99%为313 bp的片段。cff－DNA在母体血液中的半衰期很短，仅16 min左右，产后2 h在母体内迅速消失，提示cff－DNA可作为产前诊断的重要靶标，为开展无创产前诊断提供了新的检测材料。基于此类游离胎儿DNA的无创产前诊断更安全，且易于被受试者接受，也避免了获取胎儿遗传物质的创伤性操作导致的不必要风险。无创产前诊断对胎儿无损伤，且可于妊娠早期检测，是产前诊断临床应用领域的重要发展方向。二代测序技术以其独特的技术优势将成为主流技术平台，未来几年，在地贫无创产前诊断领域，有望实施临床应用评价研究和规范化的临床应用。
地贫作为单基因病，孕前、产前可明确诊断，及时采取干预措施，可预防中重型患儿出生，减少出生缺陷。加强针对地贫的管理，可改善我国人口结构，提高人口素质，改善患者质量，减轻社会和家庭的负担。因此，有必要在高发地区，大力推广地贫的综合管理，提高我国地贫诊疗水平。
推荐：