产前超声指标在重型α-地中海贫血胎儿中的研究进展
地中海贫血是一种常染色体单基因隐性遗传性疾病，由于珠蛋白基因缺陷致使血红蛋白中珠蛋白链合成缺如或不足所导致的贫血或病理状态，根据不同的受累珠蛋白基因分为α型、β型、δβ型和δ型4种，其中以α地中海贫血（α-地贫）最为常见。其在地中海沿岸国家和东南亚多见，在中国，长江以南各省为高发区。据报道，广东和广西的发病率最高，其中轻型东南亚型地贫（－－/αα）的携带率为4%～15%。如果父母双方均为－－/αα携带者，则每一次妊娠有25%的可能怀上重型α-地贫胎儿。而重型α-地贫胎儿往往有严重的贫血及水肿，多在晚孕期或出生后数小时内死亡。孕母在晚孕期可出现重度高血压、先兆子痫等严重产科并发症。
目前，这一疾病尚无有效治疗措施，通过胎儿遗传学产前诊断对重症胎儿进行选择性流产是世界上的首选对策。而超声检查是诊断胎儿结构异常最直接、经济有效的手段。学者们发现，部分超声表现（心脏增大、胎盘增厚、大脑中动脉峰值血流速度增快等）出现在胎儿水肿前，可作为高危妊娠中筛查重型α-地贫胎儿的灵敏指标。将此类超声指标应用于预测重型α-地贫，只对筛查阳性结果的胎儿进行侵入性检查，不仅可以减少胎儿损伤和丢失，还可以节约部分医疗费用。现就产前超声指标预测胎儿重型α-地贫的研究进展予以综述。
心脏位于胸腔内，约占胸腔的1/3。由于胎儿心脏与肺、胸廓随孕周同步增长，所以CTR值相对恒定。而先天性心脏病、巴氏水肿胎儿和非巴氏胎儿贫血是胎儿心脏增大的主要原因，并导致CTR增大。Lam等首先应用CTR对孕13～14周及孕17～18周的高危妊娠胎儿进行预测重型α-地贫的研究。结果发现，其预测价值高于胎盘厚度（placentathickness，PT）。如果取截断值CTR≥0.5，在孕13～14周可以检出75%的患病胎儿，而孕17～18周时可以全部检出。随后，Lam等用CTR对孕12～13周的高危妊娠胎儿进行检测，发现预测重型α-地贫的灵敏度和度均达100%。同时，Leung等和Tongsong等也对CTR预测重型α-地贫的价值进行了研究。他们认为，在中孕期其预测的灵敏度和度很高，均达到了90%以上。
此外，李秋明等对孕12～25周的高危妊娠胎儿的CTR进行研究，也得出了与国外学者相似的结论。可见，CTR是一项筛查重型α-地贫胎儿的灵敏指标。虽然每一项研究所得出的结论稍有不同，但所有的研究均表明，CTR在中孕期作为重型α-地贫胎儿的预测指标具有很高的灵敏度（66.7%～100%）和度（92%～100%），假阴性率（0%～9.1%）很低，且在早孕期其预测效能更高。如果采用CTR作为高危妊娠胎儿中筛查重型α-地贫的无创方法，只有部分（20%）CTR增大的胎儿需行侵入性检查以进一步明确诊断，其余（80%）胎儿不必行此类检查。因此，可以节省大量的医疗费用和减少与侵入性检查相关的胎儿损伤和丢失。
但即使胎儿的CTR在正常范围内，也需要使用超声定期观察，因为少量假阴性病例可能在随后的孕周才表现出来。因此，使用CTR作为检测手段虽然可能会令少数几个重型α-地贫胎儿的确诊时间推迟，但总体上不会改变胎儿的结局。
胎盘是一个附着于宫壁的圆盘结构，由丛密绒毛膜和底蜕膜紧密结合而成，胎儿在此与母体交换生长发育所需的营养物质和氧气。PT随孕周的增加而增加。而重型α-地贫胎儿由于机体缺氧常导致胎盘绒毛水肿，进而使绒毛间腔狭窄，胎盘血流灌注不足，绒毛进一步水肿，胎盘增大、增厚。重型α-地贫胎盘的病变从早孕期就可以发生，超声检查表现为胎盘增厚。与CTR不同的是，PT的测量存在一些误区。如当胎盘位于底壁、侧壁或局部子宫收缩时，测量很可能会偏大；且在中孕期时，超声探头不可能同时全部显示整个胎盘。因此，多次、谨慎地测量PT值很重要。胎盘增厚是预测重型α-地贫胎儿的重要超声指标。Tongsong等研究认为，重型α-地贫的PT增加可能先于心脏增大。且Ghosh等发现，重型α-地贫胎儿在妊娠第10周就可以通过超声检出胎盘增厚，他们最先报道了10～21孕周PT值在重型α-地贫胎儿中的预测价值，以大于平均PT的两个标准差为截断值，其灵敏度随着孕周的进展由72%升高至100%，度则一直维持在96%左右。同时，Tongsong等也研究了18～21孕周PT的预测价值，以PT＞30mm为截断值，灵敏度为88.57%，度为90.18%，但与CTR相比，其预测价值更高。
Leung等应用PT对孕12～15周的高危妊娠胎儿进行研究，认为该指标在中孕早期的预测效能不高，以PT＞18mm为截断值，其灵敏度和度仅为72.9%和68.8%。Lam等比较了CTR和PT的效用值发现，CTR预测重型α-地贫的价值更高。当把CTR和PT相结合应用时，灵敏度上升至96.2%，而度几乎不变（66.5%）。马燕等用PT对16～32孕周的高危妊娠胎儿进行了研究，认为该孕周PT的预测价值较高，以PT＞1.18MOM为截断值时，灵敏度和度分别为82.9%和84.7%。
而李秋明等的研究对象包含了早孕期妊娠胎儿，以PT＞M+2SD为截断值时，其预测灵敏度仅为33.3%，但度高达93.0%。以上各项究对PT增厚定义的截断值有所不同。但总的来说，其中孕期预测效能较高，15孕周之前预测效能均不理想，这表明在15孕周之前PT并非预测重型α-地贫胎儿的指标，此时应结合CTR进行判断是否需要进行进一步的检查。另外，有学者在孕早期应用三维超声测量胎盘体积来预测重型α-地贫，其结果并不优于二维超声。
MCA是大脑动脉环的主要分支，胎儿期胎盘含氧和养分高的血流通过颈内动脉和椎动脉到达大脑动脉环以供应大脑这一重要生命器官，其中MCA供应大脑约80%的血液。脑组织对缺氧非常，当胎儿处于缺血、缺氧状态时，机体通过扩张脑血管和收缩外周血管来优先供给大脑血液，称为“脑效应”。因此，MCA被认为是评估胎儿脑循环最适宜的血管。多项研究证明，MCA-PSV与胎儿贫血程度明显相关，是检测多种原因所致胎儿贫血的有效指标。近年来多篇文献报道，重型α-地贫胎儿的MCA-PSV较正常胎儿明显增加。因此，可以将MCA-PSV作为预测重型α-地贫的超声指标。
Luewan等和Srisupundit等报道了孕18～22周利用MCA-PSV预测重型α-地贫胎儿的结果，他们均认为MCA-PSV检测重型α-地贫的灵敏度和度高，以＞1.5MOM为截断值，预测的灵敏度分别为91.0%和85%，度分别为98.2%和100%。马燕等也进行了该项超声指标的研究，发现在16～32孕周时，以MCA-PSV＞1.29MOM为截断值，预测重型α-地贫的灵敏度为81.25%，度为93.62%。而凌奕等在一项中晚孕期的研究中，以MCA-PSV＞1.55MOM为截断值时，其预测的灵敏度和度均达到了100%。且MCA-PSV在高危妊娠中的应用，与CTR一样可以减少约78%的侵入性检查。然而，MCA-PSV在预测α-地贫中的价值并不如其他病因导致的贫血，尤其在早孕期和中孕早期。
在Lam和Tang的一项早孕期研究中，虽然重型α-地贫胎儿的MCA-PSV较正常胎儿明显增加，但在14孕周前这项指标并不，正常与异常胎儿的测量值之间有很大的重叠以至于无法得到一个合理的截断值来预测重型α-地贫。Leung等得出的结论与此一致，他们在孕12～15周对MCA-PSV进行研究发现，其预测重型α-地贫的灵敏度很低，只有17.6%。滕懿玲等的研究也得出了类似结论，但他们使用了国外的正常值参考范围，所以可能造成一定的局限性。
Lam和Tang推测其原因可能是早期胎儿贫血还未表现得十分明显，因此未能足以引起MCA-PSV的明显增加。然而据Leung等报道，虽然在孕早期单独应用MCA-PSV的效果不理想，但其与CTR联合在孕12～15周预测重型α-地贫的灵敏度却是所有指标中最高的，达到了98.3%。由于早孕期和中孕早期很多假阴性病例的MCA-PSV均显示正常，所以随后的定期超声监测是否出现水肿改变非常重要。综合国内外的研究得出，MCA-PSV是预测重型α-地贫胎儿的一种有效、安全可靠的非侵入性方法，尤其在中孕期。但在孕15周前，单独运用MCA-PSV并不能有效排除重型α-地贫。
除CTR、PT和MCA-PSV外，还有学者报道了胎儿肝长度、心脏周长、脾动脉多普勒收缩期峰值流速、脾周长等其他超声指标对重型α-地贫胎儿的预测价值。这些超声指标在孕18～22周选取各自的最佳截断值预测重型α-地贫的灵敏度和度分别为68.3%～86.4%和78.1%～98.1%。虽然从整体上看，各个指标似乎均不如CTR，首选的筛查指标，但在临床应用中仍具有一定的价值。可以将这些超声指标与CTR、PT和MCA-PSV相结合进行判断，从而有助于对病情的判断并决定下一步是否行侵入性检查及行侵入性检查的时机。当所有的超声指标均为阴性时，仍有必要进行超声定期随访。
另外，还有学者尝试通过彩色多普勒超声检测上述指标以外的血流动力学指标来预测胎儿重型α-地贫。马燕等运用多普勒超声测量MCA-PSV和肝内脐静脉血流预测巴氏水肿胎儿（重型α-地贫胎儿）。他们认为，MCA-PSV和肝内脐静脉血流相结合预测重型α-地贫胎儿的灵敏度、度较单纯使用MCA-PSV高，不能减少侵入性操作，但可以降低漏诊率。在一项关孕于12～13周静脉导管的前期研究中，重型α-地贫胎儿的静脉导管血流明显高于正常胎儿，但由于正常和异常胎儿静脉导管血流测值间有太大的重叠，所以使其性和性均很低。Lam等研究了孕12～13周高危胎儿的心脏血流发现，重型α-地贫胎儿的肺动脉和升主动脉峰值流速显著高于非重型胎儿，且1/3的重型α-地贫胎儿心排血量增加并以右心排血量增加为主。但正常胎儿和重型α-地贫胎儿的心排血量之间存在广泛的重叠，故妨碍了其在预测贫血中的使用。另有报道显示，妊娠早期重型α-地贫胎儿的Tei指数明显高于正常胎儿。
临床上，对高危孕妇常使用绒毛活检、羊膜腔穿刺、脐带血穿刺等侵入性方法确诊胎儿的地贫基因型，这是诊断胎儿地贫的金标准，以最后决定是否继续妊娠或选择引产。通常是在超声引导下进行穿刺定位，并利用超声在术中、术后观察出血等情况。随着技术的进步，胎儿宫内输血和α-地贫胎儿的早期诊断技术已逐渐成熟，使得重型α-地贫的治疗成为可能。据有关文献报道，已有多例重型α-地贫胎儿通过宫内输血和出生后造血干细胞移植大大改善了其近期和远期预后结局。在宫内输血治疗中，超声起关键作用，不仅可以引导宫内输血的操作过程，还可以反复观察治疗期间胎儿的情况。由于重型α-地贫胎儿的宫内输血一般在中孕期开始，所以一般情况下，人们常使用MCA-PSV来监测治疗前后胎儿贫血的状况，胎儿水肿和增加的MCA-PSV常在治疗后减轻或消失。
然而，考虑到重型α-地贫母体和胎儿合并症多、费用高昂和医学伦理等问题，重型α-地贫胎儿的宫内治疗仍不能常规进行。
Leung等发表了一份效益分析报告，α-地贫高危妊娠胎儿的侵入性检查平均费用约5463港元，而应用超声进行系列监测时平均费用约2812港元。其中，约86.2%的夫妇选择了超声监测且无一在产前遗漏患病胎儿。同时他们认为，与节省的费用相比，更值得关注的是超声监测的应用可以减少与脐血穿刺相关的胎儿丢失（约5.5%）。广西壮族自治区是中国南部α-地贫发生率最高的省份，－－/αα携带率达到了15%。2012年起，启动了一项惠及全民的地中海贫血防控计划，这一计划的实施取得了显著的效果，使越来越多的重型α-地贫在产前得以诊断，且在出生缺陷中一直高居首位的胎儿水肿发生率从2005年的3.77‰降至2011年的2.17‰。然而，由于医师和孕妇相关知识普及不足，以及缺乏训练有素的超声医师，使得大多数高危孕妇在参与此项目时已为中晚孕期，且只有极少数孕妇了解到她们可以选择非侵入性方法来监测胎儿。因此，大多数巴氏水肿胎儿在中晚孕期才得以确诊，部分则在产前漏诊。
由于几乎所有高危妊娠胎儿均采取侵入性方法来确诊其基因型，故导致多例胎儿丢失。在广西地区，侵入性检查及DNA分析的费用约400美元，排除一个患病胎儿所需的三次超声检查费用约280美元。考虑到该地区每年大约有8000例高危妊娠胎儿（按每年70万出生数和15%的－－/αα携带率计算），所以若超声监测在临床中能广泛应用，则可以节省更多的医疗费用和避免更多的胎儿丢失。
由于α-地贫的高发及流行区往往医疗资源有限，因此急需一种经济、高效、无创的产前筛查方法来排除其发生。而超声在重型α-地贫的筛查和诊断中发挥着重要且不可替代的作用。为了检测的准确性，对操作者进行严格的培训非常重要。不同的超声指标预测价值不同，并随着孕周的改变而有所改变。其中，CTR、PT和MCA-PSV是临床中最常用的超声指标并以CTR预测价值最高，尤其是在早孕期。应用这些超声指标可以在高危妊娠胎儿中有效、无创地预测重型α-地贫，节省部分医疗费用并减少不必要的胎儿损伤甚至丢失。如能在流行地区联合应用CTR、PT和MCA-PSV等超声指标在早孕期对重型α-地贫进行预测，可以提高预测的性和性，如有多个指标阳性则胎儿受累的可能性进一步增加，从而决定是否行侵入性检查以最后确诊。这也是早期无创性超声筛查重型α-地贫的下一步发展方向。
来源：黎新艳,丘小霞. 产前超声指标在重型α-地中海贫血胎儿中的研究进展[J]. 医学综述, 2017(14):2870-2874.
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